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《人与动物的故事4》

人与动物的故事

1996年8月的一天，黄开宁在槟榔园除草时发现一条受伤的蛇躺在石头上，蛇的尾巴上有一个伤疤，还留着血渍。黄开宁小心翼翼地伸手去抓，意外发现蛇竟然不咬他，他觉得条蛇认识他，用手摸它的时候，它也不咬。黄开宁把蛇带回了家，用草药给它包扎伤口，那时这条巨蟒还只有四两重。 一开始黄开宁只是抱着好玩的心态，把蛇养了起来，可没想到，如今这条蛇竟然在他家待了整整9年，小蛇已经长成了巨蟒，现在大约有4米长，100多斤重，黄开宁还给它起了个名字叫黄兴财，黄开宁也已经结婚生子。巨蟒似乎已经成了黄家的一员。

这条蟒蛇有个习惯，它特别喜欢睡在黄开宁的床上，喜欢睡在枕头上，喜欢睡在棉被上。黄开宁对蟒蛇宠爱有加，经常是他睡床的一边，蟒蛇睡另一边。

有一次，黄开宁对蟒蛇说：“兴财我不想养你了，你出去觅食吧。”没想到蟒蛇真的走了，而且一走就是四十八天。可四十八天之后，蟒蛇又回来了。它回来后就直接跑到床上睡觉，一身都是泥，把床搞得脏脏的。 后来黄开宁结婚有了小孩，他才用笼子把蟒蛇装起来。但是他的孩子对蛇一点也不恐惧。黄开宁的父亲在电话中对记者说，孩子刚出生几个月就开始接触蛇，坐在蛇背上玩。蟒蛇对孩子也特别友善，从来没有伤过他。孩子每天和蟒蛇一起玩耍，把蟒蛇当马骑，而且每当黄开宁夫妇外出时，蟒蛇还能帮忙照看家，成为了名符其实的“保姆蛇”。

据说有一天夜里，正在睡觉的黄开宁夫妇被一阵惊呼声惊醒，起床到客厅发现，蟒蛇正牢牢地缠在一个陌生男人身上，原来是一个小偷准备偷黄开宁刚收购回来的槟榔。

蟒蛇不仅能抓小偷，还能救人，当地有几个孩子在河里游泳，当时水流很急，其中一个比较小的孩子被水冲了下去，眼看就快被淹死了，年纪较大的孩子带着蟒蛇游到小孩的身边，小孩马上抓住蟒蛇，蟒蛇就把他带回了岸边。

刚开始，邻居们听说黄开宁养了条巨蟒都很害怕，也很好奇，到黄开宁家里看看，发现连小孩也完全没有顾虑地和蛇玩，抱着蛇在屋子里跑来跑去。邻居们见得多了，先前的担心也都荡然无存，而且周围的孩子都非常喜欢这个蟒蛇朋友。小孩不会打它，它也不会攻击小孩。人和蛇和平相处着。

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《第4部分：人类与动物的相互影响》

抗生素耐药——第四部分：人类与动物的相互影响

2014-05-06 23:30点击：45发表评论

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作者：Christina Greko

期刊： 《The Lancet Infectious Diseases CN》2014年1期

动物中抗生素的使用情况

关于抗生素在动物中的使用及其对人类健康的潜在影响已经争论了至少半个世纪，目前在耐药性危机下愈演愈烈。不出所料，争论被极端化了。科学研究的结果有时是相互矛盾的，这令不熟悉背景的读者很困惑。虽然本篇中讨论的仅限于陆地动物（不包括蜜蜂），但是水产养殖在总体争议中也很重要。 用于促进生长

在20世纪40年代末发现低剂量抗生素具有促进生长的作用[147]。饲喂低于治疗剂量的抗生素成为动物密集饲养的一个环节。毫无疑问，这些实践支持通过提前断奶、提高动物密度和提供廉价饲料来提高现代食品生产的产量[148]。此外，由于条件卫生欠佳导致的生长不良有时可通过饲喂添加有抗生素的饲料来加以补偿[148]。全球范围内有许多物质已经或正在使用，其中一些并未在人类医学中使用（如黄磷脂素），一些是在分类上属于一类（如大环内酯类抗生素泰乐菌素）。目前还不清楚这些物质是如何导致生长速率加快，但是预防肠道疾病（如断奶腹泻）很可能在这一机制中具有重要作用[148]。低剂量四环素还可以减少早产儿的并发症发病率，促进早产儿生长[149].

在经授权的地方，通常可以在药店柜台购买用于促进生长的抗生素，无需兽医处方。在许多国家，用于促进生长的多种抗生素被授权并广泛使用。欧盟在几十年前就开始限制抗菌类药物的授权。在由Michael M Swann教授担任主席的委员会建议的基础上，1971年英国撤回了对几种物质促进生长的授权，包括四环素和青霉素[150]。在上世纪70年代，欧盟和周边国家纷纷效仿。瑞典于1986年禁止了所有抗生素用于促进生长，丹麦、芬兰和挪威在20世纪90年代也放弃使用这类物质[151]。2006年欧盟也最终禁止了所有促进生长物质的应用。美国食品药品监督管理局（Food andDrug Administration，FDA）已经发布了在用于食品生产的饲养动物中合理使用抗生素的指导方针草案。这些建议旨在减少医学上重要抗生素的总体使用，需包含兽医的监督和咨询。如果能够遵循本指南，预计可以逐步取消对于促进生长物质的应用。 已经证实，对于几种物质而言，当采用低剂量用于促进生长时会对抗生素的耐药性产生一定影响[152]。例如，使用糖肽阿伏霉素与选择性耐万古霉素肠球菌有关[153]；撤药后，耐药性的发生率下降[154]。 兽医中的使用

通常，在饲养用于食品生产的陆地动物中的抗菌药物治疗或预防性使用的最常见适应证为幼龄动物的肠道和呼吸道疾病和奶牛乳房炎[155]。如不经治疗，这些疾病会影响动物健康和产量，有时会导致大量死亡。治疗可以是针对个体动物，也可以注射或口服治疗药物用于一组患病动物。预防性使用可以是通过任何有针对性的干预措施来控制某种疾病在一组特定的动物群体中的传播，也可以是所有动物在特定时期内（如断奶、运输后，或兽群中加入新的动物或混合不同来源的动物时）的常规治疗。大多情况下是通过饲料或饮水预防性给予药物。但有一些例外，所用的抗菌药物和人类医学中使用的相同。然而，某些新型抗菌药物不能用于饲养的食用动物中，如碳青霉烯类、唑烷酮类和甘氨酰。

全球范围内的规范和实践会受到经济和社会背景的影响，因此会存在很大不同。欧盟用于饲养的食用动物中需全身给药的抗菌药物都必须为处方药物。在其他地区，用于治疗的抗菌药物可能需要处方，而一些用于预防的药物则不需要处方。其他地区的规范和监管能力均较差。世界动物卫生组织（WorldOrganisation for Animal Health，OIE）尤其会针对这些地区提供指导和能力建设。

全球大部分地区关于动物中抗菌药物销售量和使用量的数据仍然很少。欧盟委员会要求欧洲药品管理局成立欧洲兽医抗菌药物消耗（EuropeanSurveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption，ESVAC）网络，以收集欧盟动物中抗菌药物消耗量的参照数据。其只收集了所有动物物种的汇总数据。为了校正不同时间和不同国家之间的动物种群差异，开发了种群校正单位，其大致相当于每个国家的动物种群的估计活

体重量。2011年的数据表明，各参与国家的销售量差异巨大[156]。许多因素可以解释这一结果，包括测量单位不够灵敏，不同国家之间的动物种群、生产系统及疾病特性存在差异。此外，许多参与国最近才建立数据收集系统，而至少需要一两年才能建立良好的基线数据。然而，必然也存在其他的解释，如疾病预防方式和处方行为的差异。在大多数国家，产品大多通过饲料或饮水供动物群体用药。总体而言，四环素类、磺胺类、青霉素类和盘尼西林是主要的销售药物类型。在欧盟，健康动物中共生体耐药性监测结果会报告给欧洲食品安全局，通过比较抗菌药物的销售数据与耐药性数据（如大肠杆菌对四环素），可以发现报告销售量低的国家所报告的耐药性发生率也较低[156,157]。然而，因为在不同动物种群中抗菌药物的销售情况不同，甚至即使用同类药物，但生产系统也会各不相同，因而各动物种群中销售数据的匮乏将阻碍进一步比较抗菌药物销售和耐药性之间的关联。ESVAC目前正在建立可按照物种统一收集销售数据的系统及开发更精确的测量单位。

复杂的途径

人类和动物之间的相互影响是复杂的，耐药性细菌的传播存在许多可能的途径。耐药性基因可以在不同共生细菌种属之间传播，并从细菌传播到病原菌以增加其复杂性。通过食物暴露是研究最多且最重要的传播途径，也是最重要的。动物源性食品中的耐药性细菌最有可能的来源是在屠宰过程中动物肠道的污染，但也有在食品生产过程中的许多其他阶段出现的细菌污染，或细菌数量的增多或减少（图5）。此外，在所有阶段（包括在厨房[158]）均可能发生不同来源细菌之间耐药性基因的交换。由于食品在国际范围内进行交易，意味着当地生产量不等于本地消费量。关于抗菌药物耐药性食源性转移的流行病学研究有时会产生矛盾的结果。很少探讨潜在的环境途径[159]。应用于土地的有机肥料和生物固体可能同时含有抗菌药物和耐药性细菌。通过流经施肥的土地或直接通过废水也可能使地表水发生污染。通过接触土壤、农作物灌溉以及接触水或野生动物都有可能在人类和动物间造成传播。

传播的证据

已经证实MRSA可通过密切接触由动物直接传播给人类[160]。也有报道称社区或医院获得性MRSA可从人类传播给动物[160]。来自动物中的非伤寒沙门氏菌和空肠弯曲菌的食源性传播也已得到公认，且无论细菌是否耐药均会出现[161,162]。最近，处理或摄入污染的禽肉被认为是大肠杆菌导致女性尿路感染的原因

[163]。人们尚不太理解通过环境的间接传播。在土地中施肥后，沙门氏菌和弯曲杆菌将在土壤中生存一段时间，这取决于环境条件[164]。蔬菜和其他农作物直接被土壤污染或通过灌溉污水而被污染均是可能的，但这些传播途径均未被充分证明。

很难获得各种动物与人类的微生物之间耐药性基因传播的直接证据，并且传播的精确途径更难以辨别。然而，间接证据清楚地表明，动物与人之间确实会发生传播。早期的实验性研究结果显示[68]，大肠杆菌多

重耐药质粒可在鸡之间以及鸡和与之接触的人类之间发生传播。在人群水平开展的耐药性基因传播研究发现，其发生在对动物用抗菌药物耐药而不是人类用抗菌药物耐药的基因中，反之亦然，从而可强烈提示传播方向。前东德地区于1983年引入了链丝菌素抗菌药物用于促进生长。据记录，引入后不久，便在来自猪的大肠杆菌基因转座子上发现了链丝菌素耐药性基因。随后，该耐药性基因出现在农民及其家庭成员的大肠杆菌中，继而是城镇居民的尿路感染中，后来又在腹泻病例中也分离出沙门氏菌和志贺氏菌[153]。另一个推断传播的例子是基因aacC4。该基因对肠杆菌科细菌抗生素安普霉素、庆大霉素和妥布霉素表现出耐药性。安普霉素是一种仅在动物中使用的氨基糖苷类药物，多为混合在饲料中。已经从动物及其存在环境中的大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌（S typhimurium）中发现aacC4基因，另外，在部分人群中也有发现

[165]。

在欧盟，动物中利用vanA-基因簇探测耐万古霉素肠球菌的举动触发了一些研究者去探索肠球菌从动物到人类的可能传播途径。虽然有些类型的基因簇仅在人类中发现，但据报道，从动物分离物中和人类分离物中发现的类型出现部分重叠[153]。在一项实验性研究中，Lester及其同事[166]发现，在6名未接受抗菌药物的健康志愿者中，3名的肠道中发现了从摄入的动物转移到人类肠球菌的基因簇。因此，短暂运输动物源性共生体可导致耐药性基因转移至细菌，后者可能会更好地适应人类宿主。

迄今为止，最具挑战性的问题是动物在ESBL或质粒介导的AmpC酶基因的转移过中究竟起到多大的作用。由于ESBL和AmpC酶产物可通过许多不同的基因表达，可被不同的质粒携带，因此存在许多可能的排列。据报道，伴侣动物、马以及饲养的食用动物中发现产各种ESBLs或AmpC的大肠杆菌的概率越来越高[167]。在一些研究中，人们比较了动物或食品中的分离物与来自社区或医院的人群中的分离物。在荷兰的一项研究中[168]，20%来自人群的分离物中发现了存在于国内市场上肉鸡肉中的任何两种最常见的质粒基因组合，表明存在食物传播。与此相反，在瑞典的研究中[169]发现，该国饲养的肉鸡中占主导地位的肉鸡质粒基因组合很少与来自人类的临床分离物中的基因出现重叠。尚不清楚出现以上不同结果的原因，可能与从农场到餐桌这一生物链的具体环境因素不同有关，例如，在肉鸡生产过程中使用的抗菌药物的数量和类型的差异。

一项探讨表达ESBL或AmpC酶产物的各种基因出现的时间模式的研究表明，在很多情况下，其出现在人类医学中似乎要先于各种动物中。例如，CTX-M-15是全球人类中最常报道的ESBLs之一，但在饲养的食用动物中却鲜有报道[167]。相比之下，野生鸟类中则会经常报道存在CTX-M-15[159]。至少部分表达ESBL或AmpC酶的基因可能最初是从人类携带者中引入到不同的动物种群中，或许是通过环境途径。如果是这样，那么他们后来在动物、农场和地区之间传播，导致了目前的局面。最近偶然在饲养的食用动物的肠杆菌科细菌中发现了碳青霉烯酶[170]，可能解释为存在其他来源。碳青霉烯类抗生素不允许在动物中使用，但可通过使用任一β-内酰胺或携带细菌耐药性的其他抗生素，这些基因现在可以通过共同选择进行扩增，并在动物种群中进行传播。

影响

在动物源性细菌中抗菌药物耐药性的出现和传播将会直接影响治疗所用抗菌药物的效用，使其大大降低。这一方面证据很少，但是如果没有对严重疾病进行有效治疗，那么死亡率和发病率将增加对动物保护的负面影响。就饲养的食用动物而言，耐药性也会对生产力和经济产生影响。这些影响不仅局限于集中饲养的动物。在LMICs，动物中出现的感染性疾病可以对社区经济（依赖于小规模的动物饲养）产生实质性影响

[155]。最终，耐药性的传播可能导致当地的食品安全问题，并对公共健康产生负面影响.

有关动物耐药性基因和细菌传播对公共卫生潜在影响的研究更多，且更具争议性。食品法典委员会已经批准了食源性抗菌药物耐药性风险评估指南[171]。对该领域进行完整的定量风险评估需要大量数据，包括相关的终点，如耐药性造成的公共卫生负担。鉴于可能的传播途径较多以及耐药性流行病学的复杂性，因而当采用不同的方法来评估这一风险时往往产生的结果也差异很大。在评估抗菌药物耐药性风险时应考虑环境因素的影响[152,172]。采用这种方法制定的模型能全面了解使用抗菌药物的不同影响的重要性，从而识别最关键的控制靶点。

根据其对公共健康的重要性，WHO制定了抗菌药物种类排序列表。具体包括以下两个标准：该药物是否为治疗严重人类疾病的唯一药物或少数备选药物之一；或该药物是否是用于治疗可能通过非人类来源传播的疾病或可能从非人类中获得耐药性基因的微生物引起的疾病。符合这两个标准的抗菌药物被列为极为重要级别。WHO的这一分类列表可用来支持数据收集、风险评估和风险管理的决策。为了进一步支持资源分配，WHO优先确定了极为重要的抗菌药物：氟喹诺酮类、第三和第四代头孢菌素以及大环内酯类被认为风险分析的优先级别最高[173]。

在很多情况下，耐药性基因或细菌传播的确切影响仍在扩散，食源性病原体和MRSA已经从动物传染给人类。强有力的间接证据表明，耐药性基因可在人类、动物和环境中循环。动物中耐药性发生率的进一步增加会增加其传播至其他范围的可能性。另外，如果在医院和社区发生继发放大[174]，那么即使从动物中转移的耐药性基因很少，也有可能产生巨大的影响[174]。需要在兽医行业和农业中进行抗菌药物监管，以遏制抗菌药物耐药性在这些行业中进一步出现和蔓延。

在自责和羞愧中继续前进

抗菌药物在饲养的食用动物中的使用仍存在争议。了解更广泛的耐药性动态变化的知识差距，各项研究中结果的不一致性，特别是难以量化其对公共卫生的潜在影响，这些均是前进的重要障碍。这种情况导致争议两极化，其中一些认为影响微小，而其他人则认为有重大危害。

不同国家和地区的政策不同，且并不局限于用在动物、动物健康和保护以及食品安全中的抗菌药物。食品的全球贸易以及其他因素，如经济、出口和贸易政策也会发挥一定作用，因消费者均期望获得能负担得起的高质量食品。这些方面的利益可能会发生冲突，承认这一点对于解决以上争议和做出决策中均很重要。 多个国际组织[即OIE、WHO和联合国粮农组织（Food and Agriculture Organization，FAO）]提出了涵盖监管要求和谨慎使用抗菌药物的通用指南。谨慎使用的实施需依赖于农民和兽医的日常工作。合法的利益冲突可围绕这一实施过程——例如，照顾患病动物的生产经济和道德义务。考虑到两极化的争议，兽医和农民可能会觉得他们会因为一些其认为应该归因于医师的问题而受到指责[175]。这种情况可能会导致其持防备态度，从而不会去迎合一些高效的解决方案。在前进的道路上我们需要承认人类健康、动物健康和环境是相通的，处理耐药性问题的责任应由所有利益相关者共同承担。需要政策制定者、学术界和各界专业人士共同努力，建立强有力的地区及全球合作关系，来改善目前的体系。共同目标应该是保持抗菌药物对人类和动物后代的功效。仅需要时才给予抗菌药物。正如斯万委员会推荐[150]，对于动物，这意味着应逐渐避免将用于治疗的抗菌药物用于促进生长和常规预防。应在需要的时候理智地使用抗菌药物。此外，尚需要一些长期努力，如通过加强感染控制和管理以及通过发展稳健的系统来减少使用抗菌药物进行治疗的需求。

关键词：TLID_I 2014年1月 TLID_I 2014年1月 论著 论著 呼吸综合征冠状病毒感染 呼吸综合征冠状病毒感染

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